馮葉使用AI工具生成/圖。
談及新藥研發(fā)，“雙十定律”是常被提起的關(guān)鍵詞，意在表達創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市面臨的路程之艱：平均研發(fā)成本超過十億美元、研發(fā)周期通常大于十年。
而人工智能（AI）的崛起有望打破這一定律。據(jù)海通證券研報，AI制藥是以醫(yī)藥大數(shù)據(jù)為基礎，通過運用機器學習、深度學習等AI技術(shù)模擬和加速實驗，對藥物靶點、結(jié)構(gòu)、化合物等進行快速分析，以優(yōu)化藥物研發(fā)環(huán)節(jié)的技術(shù)手段。
2020年，谷歌（NASDAQ: GOOG, GOOGL）旗下DeepMind公司發(fā)布的AI系統(tǒng)AlphaFold 2因能準確地預測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，點燃人們對AI驅(qū)動藥物研發(fā)的熱情，在新冠疫情對醫(yī)藥行業(yè)的催化下，AI制藥一時入局者眾。
如今近四年時間過去，實際情況卻難言理想。全球范圍內(nèi)鮮有所謂的AI制藥企業(yè)實現(xiàn)盈利；頂著國內(nèi)“AI制藥第一股”光環(huán)的晶泰科技（2228.HK）登陸港交所后屢屢破發(fā)；兩家在納斯達克上市的AI制藥龍頭公司Recursion（NASDAQ：RXRX）和Exscientia（NASDAQ：EXAI）宣布合并，被市場認為是“抱團取暖”。
進入2024年，一些昔日明星初創(chuàng)AI制藥企業(yè)被傳清算，不少公司在破產(chǎn)邊緣徘徊。市場上也仍未出現(xiàn)由AI設計的藥物。
AI制藥究竟遇到了什么麻煩？真正由AI設計的藥物離患者還有多遠？
“跑出來的寥寥無幾”
藥物研發(fā)過程通�？梢苑譃樗膫�環(huán)節(jié)：藥物發(fā)現(xiàn)，包括動物實驗在內(nèi)的臨床前研究，在人體進行Ⅰ期到Ⅲ期臨床實驗，最后是新藥申請。當前AI制藥大都針對藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究。
蔡誠是一家上市藥企的計算藥物科學家，他告訴南方周末，AI在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究環(huán)節(jié)有兩大重要任務：選擇正確的靶點，找到針對該靶點的臨床前候選分子。
其中，找到正確的靶點是整個藥物研發(fā)的第一步，對整個新藥研發(fā)項目起到?jīng)Q定性作用。
如果把疾病比作一把鎖，那么靶點即鎖芯，如果能夠找到鎖芯，研究出鎖芯的立體結(jié)構(gòu)，那么就可以為其配備一把專有鑰匙新藥。
臨床前候選分子，指的是已完成動物實驗等環(huán)節(jié)，等待在人體進行臨床試驗的藥物分子�！癆I被認為能讓這兩個環(huán)節(jié)加速、提效�！辈陶\說。
華創(chuàng)證券分析師援引波士頓咨詢公司（BCG）統(tǒng)計研究報告數(shù)據(jù)指出，過去10年，AI發(fā)現(xiàn)的藥物分子臨床試驗數(shù)量增長迅速，年復合增速超過60%，但目前大部分還停留在臨床Ⅰ期。
上述數(shù)據(jù)還顯示，截至2023年12月24日，共有24個AI發(fā)現(xiàn)藥物分子完成Ⅰ期臨床，21項成功，成功率遠高于40%-65%的行業(yè)歷史平均水平；共有10個AI發(fā)現(xiàn)藥物分子完成Ⅱ期臨床，4項成功，持平/略高于行業(yè)30%-40%的歷史平均水平。
如果保持上述臨床Ⅰ/Ⅱ期成功率并假設AI制藥Ⅲ期成功率與行業(yè)歷史平均水平一致，那么新藥研發(fā)全臨床端到端成功率將從5%-10%提升至9%-18%，幾乎翻倍。
然而，即便是翻倍，新藥研發(fā)的成功仍然是小概率事件。自2023年開始，就有消息稱海外AI制藥企業(yè)部分管線受挫、停止研發(fā)，如被合并前在納斯達克上市的Exscientia為強迫癥病人所開發(fā)的治療藥物DSP-1181，其因是全球首個進入臨床的AI新藥而備受關(guān)注。
“現(xiàn)狀確實是這樣，第一批資本投的企業(yè)跑出來的寥寥無幾�！标惓瘜δ戏街苣┱f。他是一家2020年成立的AI制藥企業(yè)的聯(lián)合創(chuàng)始人。
在陳朝看來，2020年的AI制藥熱潮并非技術(shù)進步之后的自然結(jié)果，而是由疫情刺激下的投資浪潮帶來的。當熱潮退去，行業(yè)整合、部分玩家退出是自然而然的事。
2018年，香港聯(lián)合交易所《主板上市規(guī)則》第18A章引入“生物科技公司”；2019年上海證券交易所科創(chuàng)板推出，降低了生物科技企業(yè)的上市要求，允許符合條件的創(chuàng)新企業(yè)上市時不受盈利門檻限制。資本對醫(yī)藥行業(yè)的追逐開始升溫，2020年的新冠疫情讓這一追逐達到巔峰。
但2021年成為轉(zhuǎn)折之年。醫(yī)藥企業(yè)在二級市場的募資額連續(xù)下降，相關(guān)概念股股價受挫。二級市場的“寒意”傳導至一級市場，初創(chuàng)企業(yè)遭遇融資難，資本寒冬成為行業(yè)活動和論壇上的關(guān)鍵詞。
AI制藥也未能例外，初創(chuàng)企業(yè)被迫節(jié)衣縮食、加快“自證”步伐。
商業(yè)模式尚未跑通
晶泰科技是幸運的。在2024年6月上市之前，晶泰科技完成了8輪融資，累計融資額接近8億美元。
據(jù)晶泰科技披露的最新財務數(shù)據(jù)，2024年上半年，公司實現(xiàn)營收1.03億元，同比增加28.34%，經(jīng)營虧損達到3.93億元，虧損幅度同比有所收窄。同期晶泰科技發(fā)生研發(fā)開支2.1億元，約是其同期營收的2倍，成為虧損的重要原因。
不只是晶泰科技，英矽智能同樣面臨持續(xù)大額虧損的境遇。其在2023年實現(xiàn)營收5118萬美元，同比增加69.77%，歸母凈利潤虧損2.12億美元，虧損幅度同比收窄約5%。
這背后是AI制藥行業(yè)的一大困境商業(yè)模式尚不清晰。
“AI無論在任何方面都是一個工具，其實是為了解決問題，但現(xiàn)在實際情況是AI只解決了部分問題，沒辦法一下帶來非常大的幫助，所以商業(yè)化可能有些不順�！痹贏I制藥企業(yè)和大型藥企從事研發(fā)工作的羅新告訴南方周末。
在晶泰科技的官方介紹中，公司創(chuàng)立于2015年，其將自身定位為基于量子物理、以人工智能賦能和機器人驅(qū)動的創(chuàng)新型研發(fā)平臺，主要業(yè)務包括藥物發(fā)現(xiàn)解決方案以及固態(tài)研發(fā)服務及自動化化學合成服務。
市場將晶泰科技視為目前AI制藥行業(yè)三大主流商業(yè)模式中“AI+CRO”的代表，CRO通俗來說即醫(yī)藥研發(fā)外包。晶泰科技承接下游客戶訂單后，完成約定的研發(fā)環(huán)節(jié)并確認收入。
然而這部分收入較為有限。華創(chuàng)證券分析師指出，目前AI制藥未有商業(yè)化產(chǎn)品上市，客戶還在探索嘗試階段，投入不會很大，外包給“AI+CRO”企業(yè)的訂單金額相對有限。
2024年諾貝爾化學獎得主John Jumper的同門師弟、芝加哥大學計算化學博士王宗安曾撰文指出，從藥物研發(fā)全流程看，目前AI能觸及的環(huán)節(jié)很少，相應外包業(yè)務的總體量并不大。
晶泰科技并非全部依賴藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)的服務創(chuàng)收。晶泰科技2024年中報顯示，上半年其1.03億元的營收中有六成來自藥物發(fā)現(xiàn)解決方案，另外四成來自固態(tài)研發(fā)服務及自動化化學合成服務，其中固態(tài)研發(fā)服務是晶泰科技的起家業(yè)務。但有兩位受訪者提到，這部分業(yè)務使用到的技術(shù)事實上是計算物理范疇，與AI關(guān)系不大。
英矽智能是中國另一AI制藥龍頭企業(yè)，目前已兩度遞表港交所求IPO，但尚未成功。英矽智能因上手做藥，被視為另一主流模式“AI+biotech”的代表。然而新藥研發(fā)周期本就很長，其自研藥物進展最快的是一款治療致命罕見病特發(fā)性肺纖維化的藥物ISM001-055，目前處于臨床Ⅱ期研究階段。
目前英矽智能依靠將自行開發(fā)的藥物管線進行對外授權(quán)創(chuàng)收。據(jù)英矽智能招股書，2023年英矽智能的5118萬美元收入中，有3902萬美元來自于管線藥物開發(fā)，這來自于自英矽智能2023年向Exelixis授出許可ISM3091在全球范圍內(nèi)的研究、開發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)利的收入。
對于這一模式，英矽智能聯(lián)席CEO任峰曾表示，“我們現(xiàn)在看著有希望可以跑通，至少可以把收入做大�！�
主流的第三種商業(yè)模式是“AI+SaaS”，主要提供AI輔助藥物開發(fā)軟件服務平臺，例如納斯達克上市公司薛定諤（NASDAQ:SDRG）。薛定諤被認為是全球范圍內(nèi)首家盈利的AI制藥公司，其在2023年曾因獲得其投資的公司的現(xiàn)金分配實現(xiàn)盈利，但在2024年前三季度再次出現(xiàn)虧損。
“在收入比較高的情況下又能實現(xiàn)盈利，這是商業(yè)模式跑通的一個共識，但薛定諤不算�！比畏甯嬖V南方周末，薛定諤的業(yè)務以軟件銷售為主，但并非2023年盈利來源。同時他認為，軟件銷售模式的天花板較低，維護成本很高，很難實現(xiàn)盈利。
缺乏質(zhì)量數(shù)據(jù)
多位受訪者稱，行業(yè)發(fā)展當前面臨的一個困境是，AI解決問題的能力沒有想象中強，目前多為輔助作用。
“不只中國，世界范圍內(nèi)（AI制藥）都沒有特別成熟�！辈陶\以大部分AI制藥企業(yè)聚焦的小分子藥物舉例，“就找到臨床前候選分子而言，AI大部分時候沒辦法從零開始生成、優(yōu)化想要的小分子。項目起點更多還是依賴（人工）實驗篩選，然后在優(yōu)化的過程中AI有一點幫助�！�
如前述提到的，除了找到臨床前候選分子外，發(fā)現(xiàn)新靶點也是藥物研發(fā)的一大難點。
在這方面，蔡誠表示AI確實能做一些工作，但需要承認，靶點發(fā)現(xiàn)本身是一件非常難的事，AI幾乎還沒有成功案例。一個業(yè)內(nèi)受到廣泛關(guān)注的例子是上述英矽智能正在推進的新藥ISM001-055，進度屬于業(yè)內(nèi)領先。
在英矽智能官方的介紹中，這款藥物是“全球首款真正由AI發(fā)現(xiàn)新穎靶點、AI設計創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)的‘AI藥物’�！薄澳艹晒Φ脑挷艜懈嗳巳ジM�！辈陶\說。
由此來看，AI目前更多在藥物發(fā)現(xiàn)階段起到輔助作用，雖然確實縮短了藥物發(fā)現(xiàn)的時間，但這些環(huán)節(jié)在新藥研發(fā)的漫長周期中占比有限。
王宗安告訴南方周末，整個新藥研發(fā)流程中，進入臨床試驗之前的環(huán)節(jié)一般需要2年到5年。占據(jù)最長時間的是臨床試驗，特別是Ⅲ期臨床，Ⅰ期到Ⅲ期臨床試驗總共平均需要約10年，目前這部分時間很難壓縮。
李春在某頭部AI制藥企業(yè)從事研發(fā)工作，他擁有人工智能輔助藥物研發(fā)、計算生物等多個領域復合背景，他從數(shù)據(jù)角度向南方周末解釋了為何AI能解決的問題很有限。
“數(shù)據(jù)、算法和算力是AI的三大支柱，數(shù)據(jù)質(zhì)量和AI 預測的準確性密切相關(guān)。”李春說，AI制藥企業(yè)常根據(jù)論文等開源數(shù)據(jù)開發(fā)模型，然后迅速接藥企的訂單、去做預測工作。“開源的數(shù)據(jù)多半是研究透了的常見靶點，但藥企要做的項目靶點數(shù)據(jù)很少，沒有數(shù)據(jù)讓AI學，那么預測就不準�！�
“這些AI制藥公司完全有能力自己做數(shù)據(jù)，以此更好的開發(fā)模型，但它們非常著急，沒有意愿投入更多的時間和資源。算法層面，大家傾向于直接用或者是一次開發(fā)，沒有在多個數(shù)據(jù)上面進行持續(xù)迭代改進算法。”李春表示，“可能是因為被資本推著往前走，需要上市或者盈利，就沒有耐心�！�
另外，新藥研發(fā)中，臨床前研究這一階段的數(shù)據(jù)難以獲得。臨床前研究包括在動物身上做實驗，一只猴子要花幾萬元，考慮到AI需要的數(shù)據(jù)量，可能需要幾千只猴子�！皩嶒炞霾黄穑瑪�(shù)據(jù)就比較少，影響AI的預測和模型開發(fā)。”更別提臨床階段，在人體身上需要的數(shù)據(jù)，就更加難以獲得。
據(jù)蔡誠介紹，行業(yè)正在努力突破限制，例如嘗試通過物理模擬輸出數(shù)據(jù)來反哺AI訓練，另外現(xiàn)在也有一些實驗方法可以產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)。
人才與時間
導致AI制藥企業(yè)虧損的一大原因是高企的研發(fā)開支，人力成本是其中最重要的組成部分。
晶泰科技2024年中報顯示，其上半年2.1億元的研發(fā)開支中，人力成本近1.15億元，占比過半，遠超折舊、材料等其他細分研發(fā)開支項。英矽智能因開發(fā)自有管線，其用于管線開發(fā)的研發(fā)外包支出在研發(fā)開支的占比最大，達六成；人力成本位列第二，占比近三成。
多位受訪者表示，國內(nèi)AI制藥企業(yè)的發(fā)展仍因人才受限�！皣鴥�(nèi)基礎研究不足，國外研究成果出來了，國內(nèi)公司才開始照搬，但是招人的時候發(fā)現(xiàn)沒有相關(guān)經(jīng)驗。目前是有突破，但是還不夠�！�
在王宗安看來，國內(nèi)企業(yè)招攬人才時“愿意付的工資太少”。據(jù)他了解，在谷歌DeepMind公司，100萬英鎊的總包年薪對一個符合要求的前沿領域博士畢業(yè)生而言，并不是一個夸張的數(shù)字，而國內(nèi)頂尖大學的博士畢業(yè)生，入職知名互聯(lián)網(wǎng)頭部企業(yè)或科技公司，年薪可能在幾十萬或一百萬元人民幣左右。
“其實國內(nèi)企業(yè)并不是付不起這個工資，而是沒有把錢花在刀刃上。”王宗安說，國外有很多華人年輕學者，不用給到七八百萬，可能給兩百萬他們就回來了，“但問題是，兩百萬比國內(nèi)一些CEO拿的還多�！�
另一個與“人”有關(guān)的細節(jié)是，有受訪者提到，部分AI制藥企業(yè)存在“人事沖突”，做AI的和做實驗的融合起來比較難，“可能關(guān)系到利益分配，比如AI幫忙做了原本實驗要做的事”。
除了人才，時間亦是重要維度。
2024年上半年，谷歌旗下DeepMind公司開發(fā)的AI系統(tǒng)AlphaFold 3發(fā)布。同期，位于舊金山的AI制藥初創(chuàng)公司Xaira Therapeutics拿下超十億美元種子輪融資，該公司主要研究蛋白質(zhì)如何在健康和疾病中發(fā)生變化，公司聯(lián)合創(chuàng)始人David Baker數(shù)月后因“計算蛋白質(zhì)設計”獲得諾貝爾化學獎，同時獲獎的還有被譽為“AlphaFold之父”的Demis Hassabis和John Jumper。
這為AI制藥帶來新的方向“AI+蛋白質(zhì)”。王宗安解釋，“我們可以粗略地理解，藥物分子結(jié)合到靶點上后，會使蛋白質(zhì)發(fā)生一定的結(jié)構(gòu)變化，導致后續(xù)的功能變化，最終反映到臨床上會影響病癥的表現(xiàn)。因此從微觀上說，制藥的起點是蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)�！�
“但是蛋白質(zhì)和最終的臨床治療，二者間隔得實在太遙遠了�！蓖踝诎蔡岬�，上述諾獎獲得者Demis Hassabis曾表示，如果想要讓AI真正在制藥上發(fā)揮作用，還需要若干個像AlphaFold這樣級別的發(fā)現(xiàn)，AlphaFold只是“拼圖中的一塊”。“在制藥一連串鏈條上，每個環(huán)節(jié)可能都得有一個類似于AlphaFold，才能說打通了�！�
據(jù)王宗安上述文章，AlphaFold從2017年開始研發(fā)，到2024年1月與禮來（NYSE：LLY）等大藥企達成合作、獲得首付款實現(xiàn)商業(yè)化突破，耗時超過6年；而David Baker創(chuàng)立的Baker Lab從2003年左右就開始從事蛋白質(zhì)的設計研究。
“制藥需要長期主義，不管你用不用AI�！蓖踝诎矊懙馈�
（應受訪者要求，李春、蔡誠、陳朝、羅新為化名）
南方周末特約撰稿 靳藍
責編 馮葉
